Er leistete fundamentale Arbeit auf dem Gebiet der Quantenmechanik. Die Zusammenarbeit mit Niels Bohr lieferte eine der frühesten theoretischen Arbeiten über die Kernspaltung. Er erfand die S-Matrix und formulierte zusammen mit Bryce DeWitt die Wheeler-DeWitt-Gleichung (Wellenfunktion des Universums). Er spielte eine wichtige Rolle im Manhattan-Projekt (Atombombe) und im Matterhorn-Projekt (Wasserstoff-Bombe). Zusammen mit Charlie Misner und Kip Thorne lieferte er wichtige Beiträge zur Allgemeinen Relativitätstheorie. Er prägte Begriffe wie „Wurmloch“, „Quantenschaum“ und „Schwarzes Loch“. In diesem Zusammenhang stammt auch das No-Hair-Theorem von ihm („Schwarze Löcher haben keine Haare“). Er lehrte Generationen von Studenten; einer seiner bekanntesten war der Physiker und spätere Nobelpreisträger Richard Feynman.
John Wheeler starb am Sonntagmorgen.